北京時(shí)間3月4日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》的最新研究有望給癌癥治療帶來(lái)全新希望：科學(xué)家們成功破解了腫瘤與細(xì)菌之間的“對(duì)話”機(jī)制，首次揭示了細(xì)菌抗腫瘤的關(guān)鍵原理，為利用細(xì)菌治療惡性實(shí)體瘤提供了全新的思路。

該項(xiàng)研究由中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員、定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任劉陳立牽頭，聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究員團(tuán)隊(duì)完成。

文章上線截圖

該研究也是繼2024年劉陳立與趙國(guó)屏在《自然綜述：生物工程》上首次闡釋“定量合成生物學(xué)”研究范式和學(xué)科內(nèi)涵之后，定量合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的生動(dòng)示范。

深圳先進(jìn)院前博士后常志廣、郭旋，研究員李雪飛、博士后臧中盛，上海營(yíng)養(yǎng)與健康所王艷博士是文章共同第一作者。劉陳立研究員和肖意傳研究員為文章共同通訊作者。

細(xì)菌療法的百年突破

劉陳立（左一）牽頭團(tuán)隊(duì)首次揭示細(xì)菌抗腫瘤關(guān)鍵原理

雖然早在150多年前，就有科學(xué)家用細(xì)菌來(lái)治療實(shí)體瘤。然而，由于細(xì)菌療法缺乏安全性和穩(wěn)定療效，其如曇花一現(xiàn)般匿跡在歷史中，鮮有問津。

近年來(lái)，合成生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展讓細(xì)菌療法重新煥發(fā)生機(jī)。盡管越來(lái)越多的“細(xì)菌制劑”被報(bào)道，但尚未有成功走向臨床的案例，究其原因是細(xì)菌療法仍存在幾個(gè)關(guān)鍵問題未能解決：“細(xì)菌怎么逃避先天免疫系統(tǒng)的攻擊？” “細(xì)菌如何激發(fā)抗腫瘤免疫？”“如何確保細(xì)菌療法的安全性？”等等。

“與傳統(tǒng)藥物不同，細(xì)菌是活的，細(xì)菌能在腫瘤中存活，說明它們能逃避免疫系統(tǒng)的攻擊；同時(shí)，細(xì)菌又能抑制腫瘤生長(zhǎng)，這表明它們還能激活抗腫瘤的免疫反應(yīng)”，劉陳立研究員解釋道。

“這種看似矛盾的現(xiàn)象，正是因?yàn)槲覀儗?duì)細(xì)菌與腫瘤之間的‘對(duì)話’機(jī)制還不了解。弄清楚這種‘對(duì)話’機(jī)制對(duì)于設(shè)計(jì)出更安全有效的治療方案很重要?！?/span>

為此，2017年起，劉陳立團(tuán)隊(duì)開始將定量合成生物學(xué)的研究思路應(yīng)用于細(xì)菌治療腫瘤的研究中。研究團(tuán)隊(duì)歷時(shí)8年，成功揭示了腫瘤與細(xì)菌之間的“對(duì)話機(jī)制”。這項(xiàng)研究不僅填補(bǔ)了細(xì)菌治療腫瘤領(lǐng)域的理論空白，還為未來(lái)的癌癥治療提供了全新的策略。

破解細(xì)菌與腫瘤的“秘密對(duì)話”

團(tuán)隊(duì)交流實(shí)驗(yàn)進(jìn)展

這項(xiàng)研究始于劉陳立團(tuán)隊(duì)對(duì)細(xì)菌治療腫瘤的早期觀察。他們通過構(gòu)建一種特殊的合成菌株，發(fā)現(xiàn)合成細(xì)菌在結(jié)腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動(dòng)物模型上具有優(yōu)異的治療效果，展現(xiàn)了其治療腫瘤潛在的靶向性和廣譜性。

那么，細(xì)菌究竟是如何抑制腫瘤的？又是如何不被機(jī)體的免疫系統(tǒng)當(dāng)作“敵人”消滅？細(xì)菌與腫瘤之間到底“說了什么”？

研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌通過一種叫做白介素-10的信號(hào)分子與腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)行“對(duì)話”，讓腫瘤內(nèi)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的白介素-10，向細(xì)菌的天敵——中性粒細(xì)胞施了“定身術(shù)”，使其無(wú)法運(yùn)動(dòng)，從而讓細(xì)菌躲過免疫細(xì)胞的“追捕”。

與此同時(shí)，細(xì)菌為了自身生存所激發(fā)出的白介素-10信號(hào)分子，碰巧“喚醒”了腫瘤內(nèi)的“沉睡士兵”CD8+?T細(xì)胞，使它們重新武裝起來(lái)，對(duì)腫瘤發(fā)起猛烈攻擊。正是這種“歪打正著”的機(jī)制讓細(xì)菌既躲過了“被殺”，又攻擊了腫瘤。

那么，細(xì)菌治療腫瘤怎么保證安全性？

劉陳立團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞中存在一種“遲滯效應(yīng)”機(jī)制，這種機(jī)制使腫瘤組織中的白介素-10受體水平高，正常組織中的白介素-10受體水平低。通過采集分析27種不同癌癥患者的臨床樣本，團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了這一機(jī)制。這種差異性使細(xì)菌只能在瘤內(nèi)躲避抗菌免疫細(xì)胞的追殺，并在正常組織器官中被有效清除，從而保證了細(xì)菌治療的安全性。

“造物致知”，癌癥治療有望邁入“精準(zhǔn)時(shí)代”

研究人員將該療法在多種動(dòng)物模型中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，這種合成生物改造的細(xì)菌能夠顯著抑制多種腫瘤的生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

這項(xiàng)研究的突破性意義在于，研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了細(xì)菌抗腫瘤的關(guān)鍵機(jī)制，為利用合成生物技術(shù)精準(zhǔn)改造細(xì)菌提供了理論指導(dǎo)。該研究標(biāo)志著細(xì)菌療法從“以毒攻毒”邁向了“精準(zhǔn)調(diào)控”的新時(shí)代。

“通過合成生物實(shí)驗(yàn)和定量數(shù)學(xué)模型的結(jié)合，我們精確地模擬了細(xì)菌在腫瘤內(nèi)的行為，從而設(shè)計(jì)出更高效的療法，這就像發(fā)現(xiàn)了合成生物系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的‘神秘對(duì)話’，使科學(xué)家能夠重新編程合成生物系統(tǒng)，為癌癥治療打開全新思路?！毖芯繄F(tuán)隊(duì)表示。

目前該項(xiàng)研究正在向臨床試驗(yàn)推進(jìn)。未來(lái)，醫(yī)生通過檢測(cè)患者腫瘤組織中白介素-10受體的表達(dá)水平，可精準(zhǔn)篩選出適合接受細(xì)菌治療的患者，為制定個(gè)性化治療方案提供科學(xué)依據(jù)。同時(shí)，工程化改造的抗瘤菌也可以作為智能遞送載體，實(shí)現(xiàn)治療藥物的精準(zhǔn)釋放。這種創(chuàng)新模式，成功突破了傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)的局限性，有望為惡性腫瘤治療開辟新路徑。